Что такое туберкулёз?

Добрый день, уважаемые читатели. Сегодня я расскажу вам о болезни, которая терроризирует человечество всю его недолгую в планетарном масштабе историю. Речь пойдёт о туберкулёзе — страдании, с которым у человеческого организма сложились весьма интересные отношения. О них сегодня и поговорим.

Если вы хотели узнать, что такое туберкулёз с точки зрения программы медицинского университета, то эта статья для вас. Если вы хотели узнать, что такое туберкулёз c точки зрения человека без медицинского образования, то эта статья тоже для вас — я постарался её адаптировать, чтобы основной смысл происходящих событий был доступен и для любителей медицины, и для тех, кто изучает её с целью улучшить свои профессиональные знания.

Туберкулёз — очень непростая болезнь, поэтому студенты медицинских университетов сталкиваются с ней сразу на четырёх предметах. Это происходит во время изучения фундаментальных наук — микробиологии, иммунологии, патологической анатомии и, конечно, на клинической науке фтизиатрии. Сегодня я расскажу о туберкулёзе с точки зрения первых трёх наук.

 

Возбудитель туберкулёза в микробиологии

Возбудителем туберкулёза является бактерия, называемая микобактерией туберкулёза (mycobacterium tuberculosis). Приставка «мико» означает «гриб», потому что mycobacterium tuberculosis способны формировать длинные отростки, похожие на многочисленные отростки грибов (эти отростки называются мицелиями). Необходимо понимать, что возбудитель туберкулёза — это бактерия, которая, кроме этого внешнего сходства, отношения к царству грибов не имеет.

Второе слово уже знакомо моим читателям из уроков латинского языка — «tuberculum» переводится как «бугорок». Немного странное название для некоего лёгочного страдания, которое вызывает кашель и слабость, не так ли? Причём здесь бугорки? Мы совсем скоро узнаем это.

Mycobacterium tuberculosis — это палочка, которая может иметь прямой или слегка изогнутый вид. Это аэробы, то есть микроорганизмы, которые нуждаются в кислороде. С этим связана наиболее частая локализация туберкулёза — верхние доли лёгких, которые обильно снабжаются кислородом. Микобактерии неподвижны, грамположительны (то есть окрашиваются в синий цвет по методу Грама и прочно удерживают синий краситель). Самым популярным методом окраски микобактерий является метод Циля-Нильсена, благодаря которому палочка Коха окрашивается в малиново-красный цвет:

Mycobacterium tuberculosis не образует спор или капсул — типичные защитные механизмы бактерий. Однако, она отлично умеет себя защищать и без этой традиционной бактериальной брони, используя множество защитных механизмов. Например,  дополнительная клеточная стенка, имеющая в своём составе воск и миколовую кислоту. Это делает микобактерию очень устойчивой к агрессивным условиям внешней среды — например, во время кипячения палочка Коха будет оставаться живой 5 минут, а в сухом месте при температуре около 25 градусов она сможет прожить более года.

Клеточная стенка всем хороша, однако она не умеет качественно защищать от прямых ультрафиолетовых лучей. Зная этот факт, мы можем объяснить важную эпидемиологическую черту туберкулёза. Это страдание встречается наиболее часто там, куда не доходит солнечный свет — например, в подвалах, тюрьмах и других мрачных местах.

Но этот защитный механизм — не единственный. Одной из отличительных черт физиологии микобактерии туберкулёза является также способность нарушать взаимодействие фагосомы и лизосомы, выделяя вещества, которые блокируют совместную работу двух этих органелл. Совсем не поняли это предложение? Ничего страшного, потому что сейчас мы переключаемся на туберкулёз через призму иммунологии.

 

Туберкулёз в иммунологии

Перед тем, как мы будем разбирать взаимоотношения иммунной системы и микобактерии туберкулёза, я рекомендую вам прочитать моё руководство по лейкоцитам. После этого вам будет легче разбирать нашу интереснейшую тему.

Первая встреча

Итак, наш будущий пациент вдыхает палочку Коха с воздухом. Может быть, он спустился в тёмное, сырое помещение, может быть, на него кашлянул уже заболевший человек. Заразиться туберкулёзом можно не только через дыхательные пути, но мы будем рассматривать наиболее распространённый вариант.

Когда наш пациент вдохнёт воздух с микобактерией, есть как минимум два варианта событий. Первое — эта застрянет в реснитчатом эпителии бронхиального дерева и будет изгнана вон при помощи механизма муколицитарного клиренса. Внутренняя поверхность наших дыхательных путей выстилается особым видом эпителиальных клеток, отростки которых механически задерживают пыль, бактерии и жидкости. Далее соседние группы эпителиальных клеток выделяют слизь, которая обволакивает «пришельца». Завершается процесс откашливанием и выплёвыванием незваного гостя.

Но, допустим, что микобактерии повезло, она проскочила реснитчатый эпителий и все остальные защитные механизмы. Кстати, ей было значительно проще это сделать, если нежный защитный эпителий был заранее повреждён длительным курением или многолетним контактом со строительной пылью. Когда эта маленькая вонючка попадает в лёгкие, она встретит вторую преграду — альвеолярного макрофага. Если вы читали указанную мной статью про лейкоциты, вы сразу вспомните, кто такой этот макрофаг и откуда он там взялся.

Итак, макрофаг встретил микобактерию:

Макрофаг vs палочка Коха

Макрофаг захочет, разумеется, фагоцитировать (поглотить) врага и немедленно приступит к этому. Процесс поглощения выглядит так: сначала макрофаг подплывает как можно ближе к бактерии (1) и буквально вдавливает её в свою цитоплазму (2), полностью погружая недруга в себя (3).

Затем вокруг бактерии, которая уже находится внутри макрофага, формируется оболочка. Получившаяся полость для бактерии, эдакий новый компартмент клетки, называется фагосомой.

В фагосоме бактерия просто ожидает «казни» — слияния с лизосомой. Лизосома — это одна из органелл макрофага, которая содержит большое количество протеолитических ферментов и других агрессивных химических веществ. Но мы помним, что микобактерия не так проста. Она выделяет вещества, которые блокируют слияние фагосомы и лизосомы. Только небольшие участки микобактерии могут быть повреждены, но во многих случаях она сможет себя защитить и остаться жизнеспособной.

Макрофаг, будучи уверен в том, что первая часть его работы — фагоцитоз — завершена, приступает к другим задачам, а именно выставляет на своей поверхности небольшие фрагменты повреждённой микобактерии.

Помощники для макрофага

Далее макрофаг с током лимфы попадает в ближайший лимфатический узел (это будут внутригрудные узлы) и там происходит то, что происходит во многих случаях противостояния иммунитета и чужеродных организмов — макрофаг встречается с Т-хелпером нулевого подтипа — «Th0». Напомню, что если вы не знаете, кто такие Т-хелперы, вам следует проскроллить страницу чуть выше и открыть мой гайд по лейкоцитам.

А мы продолжаем. В лимфатическом узле макрофаг встречает Т-хелпер и передаёт ему частицы от бактерии, которая, напомню, жива и вполне комфортно себя чувствует. Для того, чтобы Т-хелпер смог распознать макрофаг, он использует свой рецептор CD4, который распознает белок макрофага, называемый главный комплекс гистосовместимости (MHC). Для того, чтобы Т-хелпер смог распознать антиген микобактерии, он будет использовать свой рецептор, называемый Т-клеточным рецептором TCR.

 

Зачем нашему организму понадобился контакт макрофага и Т-хелпера 0? Дело в том, что макрофаг своим взаимодействием простимулировал Т-хелпер 0 сразу к двум действиям:

• Дифференцировка;
• Пролиферация.

Дифференцировка — это синоним слова «созревание». Под влиянием сигналов макрофага наш Т-хелпер нулевого подтипа становится Т-хелпером первого типа, как правило, такой Т-Хелпер сокращённо обозначается вот так: «Th1». Т-хелпер первого подтипа более специфично подходит для решения проблем, которые связаны с клеточным иммунитетом. А микобактерия туберкулёза, как мы знаем, неплохо умеет забираться именно внутрь клетки, поэтому для борьбы с ней понадобятся именно Т-хелперы 1-го типа.

Пролиферация — это синоним слова «деление». После того, как Т-хелпер 0 дифференцировался в Т-хелпер 1, под влиянием сигналов от макрофага, он начинает также делиться. То есть, вместо одного нулевого Т-хелпера мы получаем несколько более обученных, специализированных Т-хелперов первого типа.

Кстати, мы забыли одну важную вещь. Взаимодействие макрофага и Т-хелпера происходит не только при помощи уже разобранных нами рецепторов. Иммунные клетки взаимодействуют друг с другом при помощи особых веществ, которые способны выделять одни клетки, чтобы заставить работать или наоборот, остановить, другие клетки. Эти вещества называются цитокинами. Проще говоря, цитокины — это что-то вроде гормонов, только вырабатываются они преимущественно иммунными клетками и мишенями являются также иммунные клетки. Правда, здесь есть исключения, потому что самые свежие исследования молекулярных биологов наглядно демонстрируют, что цитокины могут вырабатываться эндотелиальными клетками, тромбоцитами, фибробластами и другими клетками.

Так вот, наш макрофаг, внутри которого бултыхается микобактерия, провзаимодействует с Т-хелпером ещё и при помощи цитокина, который называется интерлейкином-12 (ИЛ-12).

Давайте добавим интерлейкин-12 на наш рисунок, а также добавим многочисленных потомков Т-хелпера 0, которые уже стали более умелыми и взрослыми:

Кстати, кроме первого типа Т-хелперов, существуют Т-хелперы второго, третьего, семнадцатого и двадцать второго типов. Каждый из этих Т-хелперов предназначен для решения какой-либо специфичной задачи. Например, Т-хелпер второго типа умеет обильно синтезировать интерлейкины — 4 и — 5, которые стимулируют B-лимфоциты и прочие компоненты гуморальной иммунной системы. В нашем случае нужно нечто, способное бороться с врагом внутри клетки, поэтому работать будет преимущественно клеточный иммунитет.

Только что появившиеся на свет Т-Хелперы-1 тоже имеют довольно серьёзное оружие. Они умеют вырабатывать важнейшие белки клеточного иммунитета — фактор некроза опухоли (TNF) и интерферон-гамма (IFN-γ).

Итак, давайте вернёмся к событиям, которые мы рассматривали. Как вы помните, первый контакт палочки Коха и альвеолярного макрофага произошёл в тканях лёгкого:

Участок, в котором развернулось противостояние макрофага и микобактерии туберкулёза будет иметь все признаки воспаления. Немного далее мы рассмотрим, какое именно воспаление там произошло, а сейчас мне нужно уточнить, что я сознательно упростил процесс битвы макрофага и палочки Коха — там было намного больше участников, но главное событие, безусловно — фагоцитоз, который мы с вами разобрали. Так вот, участок, в котором происходила эта битва, называется очагом Гона.

 

А контакт макрофага с Т-хелпером и их дальнейшие взаимодействия произошли в ближайшем лимфатическом узле, который, разумеется, увеличился во время этих взаимодействий. Совокупность очага Гона и увеличенных лимфатических узлов называют комплексом Гона:

Антон Гон — австрийский патолог, в 1910 году впервые описавший туберкулёзные изменения в лёгких.

Но что же будет далее с нашим пациентом, в лёгких которого и разыгралась это действо? Здесь может быть три варианта.

1. Макрофаги и Т-хелперы справятся с микобактерией, она погибнет, а пациент выздоровеет;
2. Бактерия будет жива, но при этом надёжно «замурована» в макрофаге и окружающих его клетках:
3. Бактерия не будет замурована и начнётся полноценное заболевание.

Предположим, что произошёл наиболее распространённый исход, а именно замуровывание микобактерии в макрофаге и сформировавшейся вокруг него капсулой из лейкоцитов и соединительной ткани. В итоге мы получили микобактерию, которая заточена в тюрьму и целые популяции Т-лимфоцитов, которые хранят информацию об этой бактерии. В некоторых учебниках Т-хелперы и Т-киллеры, которые хранят информацию об антигенах, называют Т-лимфоцитами памяти. Иногда же их не выделяют в отдельную группу, но для нас важен принципиальный момент — в организме находится и возбудитель, и многочисленные популяции лейкоцитов, которые знакомы с этим возбудителем.

Вторая встреча

Итак, прошло несколько лет, и наш пациент снова встретился с микобактерией. Ему пришлось контактировать с больным открытой (заразной) формой туберкулёза, и палочка Коха снова проникла в его лёгкие.

Что же произойдёт дальше? Т-хелперы первого типа, уже обученные противостоять микобактерии и способные её распознать, начнут массово покидать близрасположенные сосуды. Они буквально будут облеплять микобактерию, привлекая при помощи цитокинов новые и новые Т-хелперы -1. Как вы помните, Т-хелперы — 1 умеют вырабатывать фактор некроза опухоли — очень мощный цитокин, который значительно увеличивает проницаемость сосудистой стенки и привлекает всё новые и новые лейкоциты, в том числе, Т-хелперы первого типа.

Далее, Т-хелперы первого типа продолжат привлекать лейкоциты — причём не только своих сородичей Т-лимфоцитов, но и моноцитов, которые, выходя из сосудистого русла, становятся тканевыми макрофагами. Эту функцию выполняет гамма-интерферон,выделяемый также Т-Хелперами. В этом рисунке я решил убрать весь наш анатомический антураж, в противном случае мне не хватит места. Надеюсь, вы запомнили, что всё это действо разворачивается в лёгких (согласно нашему примеру). Итак, Т-Хелперы зовут ещё и макрофагов:

В таком виде в лёгких сохраняется воспалительный очаг, немного напоминающий слоёный пирог. В центре его располагается микобактерия, затем идёт слой Т-хелперов, а затем — альвеолярных макрофагов. В таком состоянии этот очаг находится около трёх недель, затем макрофаги начинают сливаться друг с другом, образуя гигантские многоядерные клетки. Патологи и фтизиатры часто используют авторское название этих клеток — клетки Пирогова-Лангханса.

В чём физиологическое предназначение этого превращения? Эпителиодные клетки теряют способность к фагоцитозу, но зато они сливаются в клетки Пирогова-Лангханса, формируя более плотный слой вокруг Т-хелперов и микобактерии, формируя для палочки Коха замкнутую полость, из которой ей будет очень сложно выбираться. К тому же, они выглядят довольно жутко и это окажет сильное психологическое давление на микобактерию, если она решится на побег (это шутка).

Эпителиоидные клетки, как и клетки Пирогова-Лангханса, продолжают звать Т-Хелперов, которые снова выходят их сосудистой стенки и плотным кольцом охватывают очаг:

Этот слой Т-хелперов получает сигналы от клеток Пирогова-Лангханса и выделяет новые цитокины, которые будут стимулировать миграцию к месту воспаления новых участников. На место противостояния иммунной системы и микобактерии туберкулёза таким образом прибудут фибробласты — главные клетки соединительной ткани.

Как правило, фибробласты синтезируют белки межклеточного пространства, такие как эластин и коллаген.

Я изобразил фибробласты в виде строителей, потому что именно они будут укреплять стену «тюрьмы» при помощи коллагена. Т-хелперы будут стимулировать фибробластов  при помощи выделяемых ими ростовых факторов — цитокинов, которые сообщат фибробластам что-то вроде «Приступайте к работе!». В итоге наш очаг воспаления будет окружён ещё и капсулой из фибробластов и коллагена. Всё это слоёное, упакованное образование будет называться гранулёмой. Макроскопически гранулёма выглядит как плотный узелок.

Необходимо понимать, что не только микобактерия может вызывать такое необычное воспаление, приводящее к формированию гранулём. Когда мы будем рассматривать туберкулёз с точки зрения патологической анатомии, мы уделим особое внимание туберкулёзным и нетуберкулёзным гранулёмам.

Гиперчувствительность 4-го типа и проба Манту

На основании того, что после первого контакта с туберкулёзом образуются Т-лимфоциты, которые обучены бороться именно с микобактерией туберкулёза, мы можем использовать несколько механизмов для того, чтобы заподозрить заболевание туберкулёзом у пациентов.

Один из таких механизмов сегодня распространён повсеместно. Речь идёт о знакомой всем пробой Манту, которую изобрёл немецкий терапевт Феликс Мендель, а популяризировал и всесторонне исследовал французский терапевт Шарль Манту.

Постановка этой пробы заключается в том, что медицинский работник вводит пациенту внутрикожно небольшое количество препарата, изготовленного из мельчайших частиц микобактерий (этот препарат называется туберкулином). Как правило, инъекция производится в кожу передней области предплечья.

 

Если в крови пациента имеются Т-Хелперы первого типа, они мигрируют в участок, куда был введён туберкулин, и там образуется подкожная гранулёма, очень похожая на ту, которая имеется в лёгких у больного туберкулёзом. Принципиальная разница заключается в том, что у пациента с туберкулёзом эта гранулёма формируется вокруг живой палочки Коха, а во время постановки пробы Манту гранулёма формируется вокруг туберкулина.

В иммунологии ответ инфицированного микобактерией пациента на введение туберкулина называется реакцией антитело-независимой гиперчувствительности, или гиперчувствительностью 4-го типа.

Реакции гиперчувствительности — это состояния, при которых организм очень бурно отвечает на контакт с каким-либо антигеном. Например, при реакциях гиперчувствительности 1-го типа происходит взаимодействие тучных клеток и антител. Одним из возможных итогов этого взаимодействия является смертельно опасный анафилактический шок, способный в считанные минуты убить пациента. Я планирую сделать отдельные статьи по каждому типа гиперчувствительности, а пока что нам важно понять особенность реакции на туберкулин. Эта реакция происходит без выраженного участия антител, поэтому она называется антитело-независимой реакцией. Вместо антител здесь сражаются Т-лимфоциты и макрофаги.

 

Туберкулёз в патологической анатомии

В курсе патологической анатомии туберкулёзу также уделяется большое внимание. Дело в том, что патологическая анатомия, также как и патологическая физиология, изучает общие закономерности патологических процессов, таких как воспаление, дистрофия, опухоли и другие. Туберкулёз — это хороший пример воспаления. Какого именно? Давайте разберём это.

Воспаление в патологии

Я решил использовать слово «патология» в этой главе, потому что так часто называют совокупность патологической анатомии и патологической физиологии. В обеих науках, то есть в патологии, воспаление является одной из ключевых тем. Вы можете видеть огромные и не совсем понятные описания воспаления в разных учебниках, но суть этого процесса довольно проста.

Любое воспаление — это защитная реакция организма, направленная на скорейшую доставку белков плазмы и лейкоцитов к причине, вызвавшее воспаление, а также максимально возможное восстановление функции воспалённой ткани. Воспаление так или иначе вовлекает все почти все системы организма, но прежде всего в воспалении участвует сосудистая и иммунная системы.

Причиной, вызвавшее воспаление, может быть инородное тело, бактерия, вирус или даже собственные ткани, подвергшиеся некрозу (классический пример — инфаркт миокарда) или злокачественной трансформации (параканкрозное воспаление).

Российская школа патологии разделяет любое воспаление на три фазы параллельно протекающие фазы:

• Альтерация — непосредственное повреждение клеток и тканей;
• Экссудация — выход лейкоцитов и плазмы крови из сосудов в очаг воспаления;
• Пролиферация — размножение клеток иммунной ткани, соединительной ткани, а также клеток ткани, повреждённой в результате воспаления.

В зависимости от преобладания конкретной фазы все случаи воспаления классифицируют на:

• Альтеративное воспаление;
• Экссудативное воспаление;
• Пролиферативное воспаление.

В современных источниках (последние издания учебника Струкова, например) альтеративное воспаление не рассматривается, так как процесс, при котором ткани погибают с минимальной экссудацией и пролиферацией, по современным взглядам не является примером воспаления как защитной реакции.

Примером экссудативного воспаления является острый аппендицит, при котором червеообразный отросток может буквально пропитаться и переполниться гнойным экссудатом.

Когда мы говорим о пролиферативном воспалении, мы всегда подразумеваем наличие нескольких видов клеток, которые каскадно активируют друг друга и стимулируют деление. Уже что-то похожее на туберкулёз, не так ли? Разумеется, ведь туберкулёз является примером пролиферативного воспаления, точнее, одной из его разновидностей, которая называется гранулематозным воспалением. В старых изданиях учебников туберкулёз и несколько гранулематозных страданий дополнительно группировались в так называемое специфическое воспаление.

Это стало слишком запутанно, не так ли? Давайте сделаем мини-табличку. Сразу отмечу, что каждый из типов воспаления делится ещё на несколько. Я планирую сделать отдельную статью про воспаление, и там мы заполним всю таблицу целиком, а в этом уроке я подпишу только то, что связано с туберкулёзом. Звёздочкой я отметил то, что присутствует только в старых учебниках.

Итак, на основании чего все перечисленные мной страдания относят к специфическому гранулематозному виду воспаления? Дело в том, что их объединяет ряд признаков:

• Наличие возбудителя, который имеет необычно сильные защитные факторы;
• Невозможность организма сразу же фагоцитировать возбудителя заболевания;
• Формирование гранулём как попытка иммунной системы если не убить, то хотя бы отграничить возбудителя от остальных тканей организма;
• Преобладание макрофагов и Т-лимфоцитов в составе гранулём;
• Длительное, хроническое течение, при котором периоды стихания чередуются с обострениями;
• Особая опасность для человека (особенно первые три заболевания из таблицы).

Во время исследования гранулём любой из этих болезней мы увидим хорошо знакомое нам слоёное строение. В центре гранулёмы может располагаться живой возбудитель или некротизированные ткани. В случае с туберкулиновой пробой, уже разобранной нами ранее, гранулёма образуется вокруг нежизнеспособных частиц бактерии. Также почти всегда, исследуя препараты гранулём, мы сможем увидеть присутствие гигантских клеток Пирогова-Лангханса.

На этом необычном препарате мы видим гранулёму, сформированную вокруг возбудителя Mycobacterium avium. Эта микобактерия не входит в группу микобактерий, способных вызвать туберкулёз у здоровых людей. Однако, у пациентов с ВИЧ-инфекцией Mycobacterium avium вызывает туберкулёз, причём очень опасный и весьма трудноизлечимый.

 

Остаётся только добавить, что гранулёматозное воспаление иногда возникает без наличия возбудителя. Такое происходит, например, во время саркоидоза — предположительно аутоиммунного страдания, при котором в разных органах возникают гранулёмы в различных тканях и органах.